刘备当了汉中王，他的事业达到了顶峰。不过，他的势力日益强大，引起孙权的不满，双方关系开始恶化，争夺的焦点集中在荆州。荆州本是赤壁之战后，孙权借给刘备牵制曹操的。在刘备占领益州后的第二年，孙权就要讨回荆州。刘备自然不肯，就找借口拖延。这就是后人常言“刘备借荆州，一借永不还”的典故。孙权要不回荆州，恼怒之下，就伺机要对刘备开战。公元219年，刘备与曹操在汉中交战时，关羽以荆州为基地，也出兵进攻曹军镇守的襄阳和樊城。关羽“水淹七军”，擒于禁，斩庞德，败曹仁，令曹军闻风丧胆。曹操派人联合孙权，孙权觉得夺回荆州的机会来了，就与曹操共击关羽。关羽因为屡屡得胜，有些骄傲，战略不当，结果被魏吴两军击败杀死。关羽一向骁勇，威名赫赫，他兵败被杀的消息传到蜀汉，全国震惊。刘备万分悲痛，愤而决定攻打东吴，夺回荆州，为关羽报仇。
这时，曹操突然病死，他的儿子曹丕继位为魏王。没过多久，曹丕就篡汉称帝了。接着又有谣传，说汉献帝已经被害死。刘备是汉室子孙，一向以兴复汉室为己任。于是，蜀汉章武元年（公元221年），在诸葛亮等人的拥护下，61岁的刘备在成都称帝，国号为汉，即后人所称的蜀汉。刘备就是蜀汉昭烈帝，他封诸葛亮为丞相。